1、简述

食欲素（Orexins）可分为食欲素A(OXA，也可称下丘脑分泌素-1)和食欲素B(OXB，也可称下丘脑分泌素-2)两种神经肽。OXA和OXB由同一个前食欲素在下丘脑外侧和后丘脑的神经元内切割形成，并分布整个大脑。食欲素与其受体结合后，可促促进食欲，使机体从睡眠到清醒，调节奖赏机制和情绪等生理过程。

2、受体

食欲素受体有两种，分别为食欲素1型受体（OX1R）和食欲素2型受体（OX2R）。这两种受体与食欲素的亲和力有所不同。OXA与两种受体的亲和力相当，而OXB优先结合OX2R。两种受体共表达在外侧下丘脑（LH）、内侧前额叶皮层（mPFC）、海马体（Hip）、杏仁核中央核（CeA）、终纹床核（BNST）、背侧裂缝（DR）、腹侧被盖区（VTA）、外嗅被盖核（LDT）/花梗脑桥核（PPT）和孤道核（NTS）。而腔尺位点（LC）和扣带皮层中仅表达OX1R。结节浑天仪核（TMN）、下丘脑室旁核（PVN）和伏隔核（NAc）中仅表达OX2R。

3、食欲素通路与觉醒—睡眠机制

激 活OX1R和OX2R可引起小鼠的觉醒。但是激动OX2R的效果优于激动OX1R。选择性OX2R激动剂单药就足以使大鼠觉醒和抑制非快动眼睡眠期（NREM）和快动眼睡眠期（REM）。而选择性OX1R激动剂只抑制REM[2]。

人类的睡眠周期由NREM和REM交替组成。一次NREM和REM称作一个睡眠周期，每个周期为90~110min。夜晚睡眠通常由4~5个睡眠周期组成。

NREM包含3个阶段：（1）第 一阶段：肌肉活动和心率减慢，脑电波频率降低，通常持续约10min。（2）第二阶段：无眼球运动和肌肉活动，心率减慢，脑电波进一步减慢，但有间歇性高峰，称为“睡眠锭”。（3）第三阶段：深度睡眠的阶段，无眼球运动，呼吸频率和心率处于低水平。此间有组织和肌肉的生长修复发生。REM发生在每个睡眠周期末尾，无眼球运动，肌肉张力被抑制，脑波频率高，呼吸不规律，常做梦，做梦对巩固记忆至关重要。REM持续时间随着年龄增加而减少。

OX1R和OX2R抑制剂可治疗失眠。而OX1R和OX2R激动剂可治疗厌食症，嗜睡症等。

4、OX1R/OX2R靶点药物应用

4.1食欲素受体阻断剂——失眠

随着生活压力的增加，失眠发生率逐年增加。有研究表明有中国有超过6成的成年人睡眠不足。这极大的影响了民众的生活学习，也加重抑郁的风险。目前常用苯二氮卓受体激动剂（BZDs）存在药物依赖性，停药后易发生停药反应。唑吡坦、佐匹克隆等的非苯二氮卓类药物（non-BZDs）虽然比传统的BZDs的不良反应少，但是其停药后会出现暂时性的失眠。而食欲素受体阻断剂由于其非成瘾性，第二日残留效应小已成为治疗失眠的新靶点药物。

目前上市的食欲素受体阻断剂共有3款，包括默沙东的舒沃雷生，卫材的Lemborexant和Actelion & Idorsia & Mochida共同开发的Daridorexant。

临床试验表明舒沃雷生显著改善患者的主观入睡时间、总睡眠时间、睡眠质量、延长REM睡眠持续时间。另外舒沃雷生还被证明可以治疗阿兹海默症患者的失眠，治疗急性脑卒中患者的主观睡眠治疗并不引发谵妄。舒沃雷生在日本上市后的调查报告中显示其不良反应较少，仅为8.8%。

国内的先声药业于2022年11月，以3000万美金首付款，2000万美金的里程碑付款（中国注册获批时）和低两位数销售额许可，获得Daridorexant的大中华地区的开发和商业权益。发表在《The Lancet Neurology》的Daridorexant三期临床数据显示[3]，每日晚间摄入50mg或25mg Daridorexant可以减少入睡后醒来的时间，减少进入睡眠所用的时间，增加总睡眠时间等。

国内自主研发的食欲素受体拮抗剂包括扬子江的YZJ-1139和东阳光的HEC83518正在进行临床试验。从扬子江公开的YZJ-1139临床二期结果来看， YZJ-1139可剂量相关地改善 睡眠质量，各剂量组均可以改善受试者睡眠质量至健康水平。同时，与安慰剂组相比，YZJ-1139未出现明显的中枢神经系统副作用，且第二日残留效应低。

4.2食欲素受体激动剂——发作性睡病

发作性睡病是一种慢性的睡眠障碍，主要临床表现为白天过度嗜睡（发作性EDS）、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪、夜间睡眠紊乱。此病通常在10-25岁发病，可能在起初几年进展，无法治 愈。发作性睡病发病率不高（0.74/10万人），但是终身存在，会对患者的工作、生活产生巨大的影响。

食欲素分泌偏少可能是发作性睡病的病理原因。正常睡眠周期是NREM与REM交替出现，然而发作性睡病患者在白天和夜间都可以在未经历NREM睡眠的情况下突然进入REM睡眠。由于REM睡眠存在的肌张力抑制和做梦的特点，发作性睡病患者会出现猝倒（突然肌张力丧失），睡眠瘫痪，出现幻觉等症状。

目前未有食欲素受体激动剂治疗发作性睡病的药物上市。虽然目前的研究都处于早期，但是资本市场对此靶点的关注度并不低。例如Jazz Pharmaceuticals引入Sumitomo Pharma的DSP-0187（JZP441）用于治疗发作性睡病。

食欲素受体相关药物逐渐在治疗失眠和发作性睡病领域扮演重要的角色。此外，研究表明食欲素通路也与压力相关的精神疾病有关。例如，焦虑症患者脑脊液中的OXA水平较高，抑郁症患者脑脊液中的OXA水平较低。

同时，部分厂家也在探索食欲素受体拮抗剂在可卡因、阿片类药物、酒精和其他的成瘾治疗。例如阿斯利康从Eolas Therapeutics处以1.45亿美元总金额获得AZD-4041的全 球权益，用于开发阿片类药物成瘾治疗和戒烟。

参考文献：

[1] Han Y, Yuan K, Zheng Y, Lu L. Orexin Receptor Antagonists as Emerging Treatments for Psychiatric Disorders. Neurosci Bull. 2020 Apr;36(4):432-448.

[2] Mieda M, Hasegawa E, Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M, Sakurai T. Differential roles of orexin receptor-1 and -2 in the regulation of non-REM and REM sleep. J Neurosci. 2011 Apr 27;31(17):6518-26.

[3] Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol 2022; 21: 125–39.

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