重度抑郁症的病因尚不清楚。该生物心理模型提出了生物，心理和社会因素都起到引起抑郁症的作用。

遗传学

家庭和双胞胎研究发现，重度抑郁症风险个体差异的近40％可以由遗传因素解释。与大多数精神疾病一样，重度抑郁症很可能受许多个体遗传变化的影响。2018年，一项全基因组关联研究在基因组中发现了44种与重大抑郁症风险相关的变异。一项2019年的研究，发现基因组中有102个与抑郁症相关的变异。

其他健康问题

抑郁症也可以继发于慢性疾病或终末期医学疾病，例如HIV / AIDS或哮喘，并可能被称为“继发性抑郁症”。 它是未知的底层疾病是否诱导抑郁通过影响对生活质量，通过共享病因（如变性基底节在帕金森氏病或免疫失调哮喘）。抑郁症也可能是医源性的（医疗保健的结果），例如药物引起的抑郁症。与抑郁症相关的治疗方法包括干扰素，β受体阻滞剂，异维A酸，避孕药，心脏药物，抗惊厥药，抗偏头痛药物，抗精神病药和激素药物，例如促性腺激素释放激素激动剂。早年滥用毒品也与生活后期出现抑郁症的风险增加有关。因妊娠而产生的抑郁症称为产后抑郁症，被认为是与妊娠有关的荷尔蒙变化的结果。季节性情感障碍这种与阳光的季节性变化有关的抑郁症被认为是阳光减少的结果。

病理生理

抑郁症的病理生理学尚未了解，但当前的理论围绕单胺能系统，昼夜节律，免疫功能障碍，HPA轴功能障碍以及情绪回路的结构或功能异常。

鉴于CRHR1与抑郁症的相关性以及抑郁症患者地塞米松试验未抑制的频率增加，已提示抑郁症中HPA轴异常。但是，这种异常不足以作为诊断工具，因为其敏感性仅为44％。这些与压力有关的异常被认为是抑郁症患者海马体积减少的原因。此外，一项荟萃分析显示地塞米松抑制作用降低，对心理压力的反应增强。皮质醇唤醒反应掩盖了进一步的异常结果，与抑郁症相关的反应增加。

已经提出了统一神经影像学发现的理论。提出的第一个模型是“边缘皮层模型”，它涉及情绪处理中腹侧上肢区域的过度活跃和额叶调节区域的过度活跃。另一个模型称为“ Corito-纹状体模型”，表明前额叶皮层在调节纹状体和皮质下结构中的异常导致抑郁。另一个模型提出了显着结构在识别负面刺激方面的过度活跃，而皮质调节结构的过度活动导致负面的情绪偏见和沮丧，与情绪偏见研究一致。