为了将重度抑郁症确定为最可能的诊断，必须考虑其他潜在的诊断方法，包括心律不齐，情绪低落的适应障碍或双相情感障碍。精神抑郁症是一种慢性的，温和的情绪障碍，其中一人在至少两年的跨度几乎每天都报告情绪低落。尽管患有精神抑郁症的人很容易遭受继发性重度抑郁症（有时称为双重抑郁症）的困扰，但症状并不像重度抑郁症那样严重。情绪低落的适应障碍是一种情绪障碍，表现为对可识别事件或压力源的心理反应，其中产生的情绪或行为症状很明显，但不符合严重抑郁发作的标准。双相情感障碍，也称为躁狂抑郁症，是指抑郁期与躁狂或躁狂期交替出现的疾病。尽管目前将抑郁症归类为另一种疾病，但仍存在争议，因为被诊断患有严重抑郁症的人经常会出现一些轻躁狂症状，这表明情绪障碍是连续的。进一步的鉴别诊断涉及慢性疲劳综合症。

诊断重度抑郁症之前，必须先排除其他疾病。它们包括因身体疾病，药物和滥用药物而引起的抑郁症。身体疾病引起的抑郁被诊断为一般疾病引起的情绪障碍。根据病史，实验室检查结果或体格检查确定此状况。当抑郁症是由药物，滥用药物或暴露于毒素引起的，然后被诊断为特定的情绪障碍（在DSM-IV-TR中以前称为物质诱发的情绪障碍）。