相关病因

（一）先天遗传因素相关的系统疾病伴白发

1、白化病（albinism）

白化病为皮肤、毛发、眼睛部分或完全色素缺失的一类先天遗传性疾病总称，属常染色体隐性遗传或性联隐形遗传。可分为三类，即眼皮肤白化病（OCA）、眼白化病（OA）和同时具有白化病表型和系统异常综合征，包括Hermansky-Pudlak综合征、Che-diak-Higashi综合征（CHS）和Griscelli综合征等。

白化病的分子机制尚未十分清楚，患者黑素细胞数目形态正常，多巴反应阳性，但由于酪氨酸酶基因突变致先天性酪氨酸生成不足或酪氨酸酶活性降低甚至缺乏，使黑素细胞内前黑素体不能转变成黑素体，或黑素体不能黑化导致白化病。

2、Hermansky-Pudlak综合征（HPS）

HPS为一类具有眼皮肤白化病表现、出血倾向及其他内脏病变的常染色体隐形遗传性疾病。首例基因突变位点位于10q23．1-23．3，至今已报道有9种不同的致病基因（HPS1-9亚型）。致病基因的生物学功能尚不十分清楚。患者皮肤及黏膜易出血，是由于血小板致密体缺乏，血小板贮存库不足所致。另外，单一核-吞噬细胞系统、内脏器官、口腔黏膜及尿中有蜡样物质。可伴有肺间质纤维化，炎症性肠病，心、肺、肝、肾功能异常。毛发及皮肤呈不同程度的色素脱失呈局部白斑及白发，其机制涉及黑素小体形成障碍。

3、Chediak-Higashi综合征（CHS）

CHS又称先天性白细胞异常-白化病综合征，为一种罕见的常染色体隐形遗传导致先天性免疫缺陷病。致病基因为溶酶体运输调节因子基因（LY-ST），即溶酶体转运蛋白基因突变，定位于1q42～43上。该基因突变致异常的LYST蛋白生成，无法转运至正常作用位点。由于白细胞内异常巨大颗粒（giantgranulas），包括溶酶体黑色小体、溶细胞颗粒以及血小板致密体等，引起严重的免疫功能缺陷、反复呼吸道感染、皮肤化脓性感染及全身出血现象。本病典型特征是大多数患者婴儿期发生致命的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。另外，患者表现为部分至全部毛发、皮肤、眼睛色素脱失，毛发呈银色金属样光泽，是由于黑素细胞内也有巨大颗粒及异常黑素小体，无法转运至角质形成细胞，导致色素减少或缺失。

4、Griscelli综合征（GS）

GS为非常少见的常染色体隐性遗传性疾病，临床特征为皮肤和毛发的色素减退，其机制涉及黑素细胞的黑素小体转运缺陷。根据基因突变位点不同分三型。GS1型突变位点位于MYO5A（15q21），其蛋白功能与黑素小体从黑素细胞转运至角质形成细胞有关；GS2型为ＲAB27A（15q21）位点突变，其蛋白功能与CTL颗粒分泌及黑素小体移动有关；GS3型由于MLPH（2q37）位点突变，其蛋白产物为载黑素因子，仅限于黑素细胞表达。

5、斑驳病（piebaldism）

斑驳病的临床特点为白发症和局限性白斑病，由于黑素细胞发育不良引起，是一种少见的常染色体显性遗传综合征，呈完全外显性。由位于染色体4q21区带的c-kit基因（简称KIT）突变引起，该基因编码细胞膜上的干细胞生长因子（SCF）受体。KIT基因突变包括错义、无义、插入/缺失或剪接位点突变。病情严重度与突变类型密切相关。轻型病例突变位于配体结合区；重型则发生于受体的酪氨酸激酶区，导致相关信号传导受损，胚胎期黑素母细胞不能迁移至病变部位皮肤，或不能分化为黑素细胞。患者出生时即出现额中部或稍偏部位呈三角形或菱形白斑，伴局部白发，有时眉毛和睫毛也可变白。白斑还可发生于上胸，腹部和上肢，面中部，枕，项背部，手足部偶见，界清，双侧分布，但不一定对称，白斑中央可见岛屿状色素区。白斑大小形状不随年龄增长而发展。有时额部白斑伴白发为本病的惟一症状。患者可伴有精神发育异常，虹膜异常，聋哑，兔唇，耳及牙齿畸形。

6、Waardenburg综合征（WS）

WS为一种罕见的常染色体显性或隐性遗传病，呈先天性家族性外胚叶发育异常，为斑驳病的变异型。1951年由Waardenburg首次报道，本病累及皮肤、毛发、耳、骨骼及消化道。由于神经嵴发育异常致成黑素细胞不能移行、分化，患者出生时即可见前额部一缕白发，少数伴额顶部或枕部白发，也有生后不久或早年白发，类似斑驳病，皮肤上也可出现白斑。早生白发还可累及眉毛或体毛。另外，鼻根部宽大，眉毛内1/3增粗，两眉互相靠近，虹膜全部或部分异，先天性耳聋，视网膜色素减少。临床上分为4型，WSⅠ型具有上述症状伴内眦异位，WSⅡ型不伴内眦异位，WSⅢ（即WSⅠ+上肢异常），WSⅣ（WSⅠ+巨结肠）。

7、Werner综合征

Werner综合征为一种罕见的类早老综合征，常染色体隐性遗传，由编码DNA螺旋酶的ＲECQL2基因（简称WＲN）突变引起。文献报道WＲN基因突变位点多达80多个，包括碱基替换、插入以及非同义SNP等，34个外显子的编码区和剪接位点均可发生突变。基因突变致复制能力下降，衰老细胞堆积，致早老现象及并发恶性肿瘤的危险性增加。1904年Werner率先报道了一家庭中两兄弟及两姐妹出现早老的临床特征而被后人命名为Werner综合征。

8、结节性硬化症结节性硬化症（TSC）

是一种累及多系统的常染色体显性遗传病，其致病基因为TSC1和TSC2基因。

9、Book综合征（遗传性过早白发综合征，BS）

BS为一种罕见的常染色体显性遗传病，患者掌跖多汗，前臼齿缺乏，毛发呈少年白发，通常14岁前即普遍变白。

10、组氨酸血症（histidinemia）

组氨酸血症为常染色体隐形遗传性代谢障碍性疾病。患者由于肝和皮肤组氨酸酶活性下降导致血、尿中组氨酸水平升高，氯化铁试验阳性。部分患者皮肤毛发色泽变淡，呈粉红色，伴CNS异常，智力迟钝，语言困难，偶有贫血，惊厥运动失常。

（二）后天因素相关的系统疾病伴白发

1、Vogt-Koyanagi-Harada综合征（VKHS）

VKHS为一种累及皮肤、眼、听觉系统及中枢神经系统的综合征，也是全身性黑素细胞性自身免疫性疾病。其确切病因尚不十分清楚，推测与遗传因素、病毒感染及自身免疫有关。

2、锌缺乏引起的白发

锌是影响人体健康和疾病中一种重要的微量元素。它的主要功能是作为辅助因子的各种金属蛋白酶，参与转录和基因表达。

皮肤中的锌含量约占体内总量的6%，在亚细胞水平，黑素小体作为体内锌的主要储库，头发中的黑素体锌含量最高。锌具有抑制酪氨酸酶谷胱甘肽还原酶的活性，提高多巴色素异构酶的活性，促进黑皮质素受体信号转导作用。此外，由于锌具有抗氧化性能和调节蛋白质功能，可保护黑色素细胞免受自由基损伤。因此，锌是黑素合成的必要元素。锌缺乏可导致色素减退或完全缺失，从而影响黑素合成，使毛发变白。但锌过量也会对酪氨酸酶的抑制作用导致黑素合成受抑制。因此，锌的平衡对于优化黑素的合成是必不可少的。

（三）其它原因引起的系统疾病伴白发

其它原因引起的系统疾病伴白发包括自身免疫性疾病、甲状腺功能亢进、代谢性疾病、维生素B12或微量元素缺乏、恶性贫血、慢性蛋白丢失或缺乏如恶性营养不良症、肾病、溃疡性结肠炎、吸收不良等，以及影响酪氨酸酶活性的药物如酪氨酸酶抑制剂、抗疟药等。Shin等探讨早年白发与全身性疾病的关系，对年龄小于30岁的6390例男性早年白发进行了问卷调查。结果显示，早年白发与大于5年的吸烟史、家族史以及肥胖密切相关。

病理机制

毛发的颜色取决于毛干中色素颗粒的数目、大小、分布以及所含色素的性质。毛囊的色素形成依赖于毛囊色素单元的作用。研究发现，毛囊上部外毛根鞘的隆突处有2种干细胞：毛囊干细胞与毛囊色素干细胞，两者均具有分化潜能。前者向上迁移分化为表皮细胞，向下迁移至毛球部分化为毛囊和毛发的上皮类细胞，可接受自黑素细胞产生的黑色素;后者可分化为黑色母细胞，穿过真皮向表皮迁移并进入毛囊的毛母质，分化为成熟的黑素细胞，产生黑素颗粒转运至毛皮质、髓质的角质形成细胞，在毛干内色素沉着。毛囊的上述色素形成过程不断受到体内外多种因素的影响，如遗传基因、各种激素、内分泌功能、神经递质、细胞因子、生长因子、营养素、相关信号传导途径及局部微环境的调控。

无论哪个环节出问题均会影响毛发的色素形成导致毛发色泽变浅变灰白。因此，白发症的主要病理机制涉及毛囊干细胞与毛囊色素干细胞的分化潜能与功能异常，毛母质黑素细胞移行与存活障碍，毛囊黑素细胞数量减少或消失，黑素合成障碍、黑素小体形成障碍、黑素小体转运障碍以及局部微环境改变等。