遗传学

成骨不全症是一种遗传性疾病，可导致骨折和胶原蛋白缺陷增加。导致这种疾病的主要原因是COL1A1和COL1A2基因突变导致胶原1型产生。大约90％的OI患者是COL1A1和COL1A2基因突变的杂合子。有几种因素是OI障碍的主要形式的结果。这些因素包括：细胞内应激，异常组织矿化，异常的细胞间相互作用，异常的细胞-基质相互作用，受损的细胞基质结构以及非胶原蛋白和胶原蛋白之间的紊乱。

先前的研究导致人们相信OI是常染色体显性遗传疾病，基因组中几乎没有其他变异。然而，在过去的几年中，已经发现该疾病的常染色体隐性形式。 OI的隐性形式在很大程度上与胶原蛋白伴侣的缺陷有关，这些蛋白伴侣负责产生前胶原和组装相关蛋白。 OI患者中有缺陷的胶原蛋白伴侣蛋白的例子包括伴侣蛋白HSP47（Cole-Carpenter综合征）和FKBP65。这些分子伴侣的突变会导致胶原蛋白1的折叠模式不合适，从而导致该疾病的隐性形式。

OI有三种重要类型，它们是胶原脯氨酰3-羟基化复合物（CRTAP，P3H1和CyPB组分）发生突变的结果。这些成分负责胶原蛋白a1（l）Pro986的修饰。其他基因（例如SP7，SERPINF1，TMEM38B和BMP1）中的突变也可能导致形成不规则的蛋白质和酶，从而导致成骨不全症的隐性形式。现在与其他蛋白质的缺陷相关，这些缺陷是由功能范围从结构蛋白到酶促蛋白的遗传突变引起的。诸如色素上皮衍生因子（PEDF）和骨限制型干扰素诱导的跨膜蛋白（BRIL）之类的蛋白质之间的联系是导致V型和VI型成骨不全的原因。这些蛋白质的缺陷会导致骨骼矿化不良，这有助于形成成骨不全症的脆性骨症状。

此外，COL1A1和COL1A2基因的突变会导致胶原蛋白内存在的细胞外基质信号的信号破坏，导致疾病症状加重。最近发现了IFITM5基因非翻译5'区的单点突变，并直接与V型OI相关。还发现在IFITM5基因上编码胶原蛋白的区域中的另一个单点突变也存在于比V型更为严重的OI患者中。成骨不全症也被视为X连锁的罕见情况下与遗传相关的遗传病，但仍是主要的杂合优势病。

病理生理

患有OI的人天生具有缺陷的结缔组织，或者没有结缔组织的能力，通常是由于I型胶原蛋白的缺乏。这种缺陷源于甘氨酸的氨基酸取代为胶原三螺旋结构中更大的氨基酸。较大的氨基酸侧链产生空间位阻，在胶原蛋白复合物中产生凸起，继而影响分子纳米力学和分子之间的相互作用，两者均受到损害。结果，身体可能会通过水解不适当的胶原蛋白结构做出反应。如果人体不破坏不适当的胶原蛋白，则胶原蛋白原纤维和形成骨骼的羟磷灰石晶体之间的关系就会改变，从而导致脆性。另一个可能的疾病机制是胶原纤维内的应力状态在突变的位置发生了变化，即使在中等负荷下，局部较大的剪切力也会导致纤维快速失效，因为在健康胶原纤维中发现的均匀应力状态会消失。 这些最新的研究表明，OI必须被理解为一种多尺度的现象，它涉及组织的遗传，纳米，微观和宏观水平的机制。大多数患有OI的人都是从父母那里获得的，但在35％的情况下，它是单个突变（从头或“零星”）。