垂体性巨人症和肢端肥大症的病因比较复杂，主流观点认为下丘脑/垂体来源和异位来源的分泌 GH 的肿瘤是其两大主要病因。

下丘脑/垂体来源的病因主要有以下几类：先天性生长激素释放激素(GH-releasing hormone, GHRH)分泌增加、垂体生长激素腺瘤、下丘脑神经节细胞瘤和神经细胞瘤；

异位来源的 GH 分泌过多的原因主要是异位的垂体腺瘤或是具有分泌 GH 功能的其他种类的肿瘤，这些肿瘤来源广泛，包括支气管、胰腺等部位，其中最常见的病因就是垂体 GH腺瘤。因巨人症和肢端肥大症不仅可以散发，还可以具有家族聚集性，因此近年的研究纷纷将其发病机制聚焦在基因变异上，曾有研究表明 50%以上的巨人症发病与基因突变有关，研究在约 40%的垂体生长激素细胞腺瘤中发现腺苷酸环化酶的激活，因此有人猜测这一过程可能是引起腺瘤的细胞分裂及 GH 过度分泌的主要原因。

过去的一些研究显示，巨人症可能与这些基因的突变有关：

·转录因子芳香烃受体相互作用蛋白基因（AIP 基因）

·GPR101 基因

·GNAS 基因

·MEN1 基因（多发性内分泌肿瘤-1 型基因）

·细胞周期依赖性激酶 1B 基因（CDKN1B 基因）

·蛋白激酶 A 的调节亚单位 1α基因（PRKAR1A 基因）

·琥珀酸脱氢酶 X 基因（SDHX 基因）