展开 烟酒
大约75%的病例是由烟酒引起的。
吸烟是头颈癌的主要危险因素之一。烟草烟雾中的一种主要致癌化合物是丙烯腈。丙烯腈似乎通过增加氧化应激间接引起DNA损伤，导致DNA中8-氧代-2'-脱氧鸟苷（8-氧代-DG）和甲酰胺基嘧啶的水平增加。（见图片）。8-氧代-dG和甲脒嘧啶均具有致突变作用。DNA糖基化酶NEIL1防止8-oxo-dG的突变，并从DNA中去除甲酰胺嘧啶。
然而，吸烟的人一生中患头颈部癌症的风险比普通人高5到25倍。戒烟15年后，前吸烟者患头颈癌的风险开始接近一般人群的风险。全世界烟草和酒精使用的高流行率以及这些癌症与这些物质的高度关联，使它们成为加强癌症预防的理想目标。
无烟烟草是口腔癌和口咽癌的病因。吸烟也是口腔癌的重要危险因素。
其他被怀疑是头颈部癌症潜在原因的环境致癌物包括职业暴露，如镍矿精炼、纺织纤维暴露和木工。在至少一项研究中，大麻的使用，特别是年轻时，与鳞状细胞癌病例的增加有关，而其他研究表明大麻的使用与口腔鳞状细胞癌无关，或与鳞状细胞癌的减少有关。
饮食
在一项研究中，过量食用鸡蛋、加工肉类和红肉与头颈部癌症的发病率增加有关，而食用生的和煮熟的蔬菜似乎具有保护作用。
在成年吸烟者中，维生素E并不能阻止白斑的形成，白斑是粘膜表面癌的前兆。另一项研究检测了吸烟者早期口咽癌中维生素E和β-胡萝卜素的结合，发现维生素使用者的预后更差。
槟榔
嚼槟榔会增加患头颈部鳞状细胞癌的风险。
感染
·人乳头瘤病毒
有些头颈癌是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的。特别是HPV16是一些头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）的致病因素。大约15-25%的HNSCC含有HPV基因组DNA，并且该关联根据肿瘤部位，特别是HPV阳性口咽癌而变化，在扁桃体中分布最高，其中席状病毒中发现HPV DNA（45至67%），较少在下咽（13% - 25%）中出现，且最常见于口腔（12%～18%）。喉部（3%-7%）。
一些专家估计，尽管多达50%的扁桃体癌症可能感染了人乳头瘤病毒，但其中只有50%可能是由人乳头瘤病毒引起的（与通常的烟酒原因相反）。HPV在其余25-30%中的作用尚不清楚。口交并不是没有风险的，它会导致相当一部分与HPV相关的头颈癌。
HPV16阳性状态与HPV阴性OSCC预后改善有关。
HPV可通过多种机制诱发肿瘤：
1.E6和E7致癌蛋白。
2.肿瘤抑制基因的破坏。
3.高水平DNA扩增，例如癌基因。
4.生成替代的非功能性转录本。
5.染色体间重排。
6.不同的宿主基因组甲基化和表达模式，即使病毒没有整合到宿主基因组中也会产生。
癌症的诱导可能与病毒癌蛋白（最重要的E6和E7）的表达有关，或者与其他机制有关，其中许多机制是通过整合来运行的，如改变转录物的产生、肿瘤抑制因子的破坏、高水平的DNA扩增、染色体间重排，或者DNA甲基化模式的改变，后者甚至可以在上位体中发现病毒。E6隔离p53促进p53降解，而pRb抑制E7。p53通过激活细胞凋亡和p21来阻止细胞生长，p21是一种阻止细胞周期蛋白D/Cdk4形成，避免pRb磷酸化，从而阻止E2F释放的激酶，是激活细胞增殖相关基因所必需的转录因子。pRb仍然与E2F结合，而这一作用磷酸化阻止增殖激活。因此，E6和E7协同作用，通过灭活p53和Rb肿瘤抑制因子，触发细胞周期进展，从而控制增殖。
病毒整合倾向于发生在癌基因或抑癌基因中或癌基因附近，正是由于这个原因，病毒整合可以极大地促进肿瘤特性的发展。
·爱泼斯坦-巴尔病毒
EBV感染与鼻咽癌有关。在地中海和亚洲的一些国家，鼻咽癌是地方性的，在这些国家，可以测量EBV抗体滴度来筛选高危人群。鼻咽癌也与食用盐渍鱼有关，盐渍鱼可能含有高水平的亚硝酸盐。
胃食管反流病
胃酸反流病（胃食管反流病）或喉部反流病的存在也是一个主要因素。胃酸从食道中流出，会破坏食道内壁，增加喉癌的易感性。
造血干细胞移植
造血干细胞移植（HSCT）后的患者患口腔鳞状细胞癌的风险较高。与非HSCT患者的口腔癌相比，HSCT后口腔癌的侵袭性更强，预后较差。这种效应可能是由于持续终生免疫抑制和慢性口腔移植物抗宿主病所致。
其他可能原因
喉癌的发生有几个危险因素。其中包括吸烟或咀嚼烟草或其他东西，如gutkha或paan，大量饮酒，饮食不良导致维生素缺乏（如果这是由于大量饮酒引起的话，则更糟），免疫系统减弱，石棉暴露，长期暴露于木屑或油漆烟雾，暴露于石油工业化学品，55岁以上。另一个危险因素包括口腔中出现白斑或白斑，称为白斑；其中约有1例发展为癌症。其他高风险：吸入或吸入切割混凝土、石块或煤渣块产生的二氧化硅，特别是在封闭区域，如仓库、车库或地下室。