·幽门螺杆菌
幽门螺杆菌是消化性溃疡疾病的主要病因之一。它分泌尿素酶以创造一个碱性环境，适合其生存。它表达血型抗原粘附素（BabA）和外部炎症蛋白粘附素（OipA），使其能够附着在胃上皮上。该细菌还表达引起胃粘膜炎症的毒力因子，例如 CagA和 PicB。VacA基因编码空泡细胞毒素，但其引起消化性溃疡的机制尚不清楚。这种胃粘膜炎症可关联胃酸过多（增加的胃酸分泌）或胃酸过少（减少胃酸分泌）。炎性细胞因子抑制壁细胞酸分泌。幽门螺杆菌还分泌某些抑制氢钾ATP酶的产品 ; 激活降钙素基因相关的肽感觉神经元，从而增加生长抑素分泌，抑制壁细胞产生酸。并抑制胃泌素分泌。产酸减少会导致胃溃疡。另一方面，幽门螺杆菌产酸增加与幽门螺杆菌占10％至15％的十二指肠溃疡有关。感染病例。在这种情况下，生长抑素的产生减少，胃泌素的产生增加，从而导致肠嗜铬细胞的组胺分泌增加，从而增加了酸的产生。胃腔的酸性环境导致十二指肠细胞的化生，从而导致十二指肠溃疡。
人类对细菌的免疫反应也决定了消化性溃疡疾病的出现。人IL1B基因编码白介素1β，其他编码肿瘤坏死因子（TNF）和淋巴毒素α的基因在胃炎症中也起作用。
·非甾体抗炎药
与非使用者相比，服用非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿司匹林可使消化性溃疡疾病的风险增加四倍。对于阿司匹林使用者，发生消化性溃疡的风险是其两倍。如果将NSAID与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），皮质类固醇，抗盐皮质激素和抗凝剂合用，则会增加出血的风险。胃粘膜通过一层粘液保护自身免受胃酸的侵蚀，某些前列腺素可刺激粘液的分泌。NSAIDs阻断环氧合酶 1（COX-1），这对于生产这些前列腺素至关重要。除此之外，非甾体抗炎药还抑制胃粘膜细胞增殖和粘膜血流，减少碳酸氢盐和粘液分泌，从而降低粘膜的完整性。另一种NSAIDs，称为COX-2选择性抗炎药（例如celecoxib），优先抑制COX-2，而后者在胃粘膜中的作用较弱。这降低了发生消化性溃疡的可能性。但是，对于已经患有消化性溃疡的人，它仍然可以延迟溃疡的愈合。
·压力
由于严重的健康问题（例如需要在重症监护室中接受治疗的问题）而引起的压力被很好地描述为消化性溃疡的病因，也称为压力性溃疡。
虽然曾经认为慢性生活压力是溃疡的主要原因，但现在情况已不再如此。然而，仍然偶尔有人认为它发挥了作用。这可能是由于压力对胃部生理的影响已得到充分证明，这增加了其他原因引起的风险，例如幽门螺杆菌或使用NSAID。
·饮食
据推测，直到20世纪后期，饮食因素（如香料的消费）都会引起溃疡，但事实表明，这些因素的重要性相对较小。咖啡因和咖啡，通常也被认为会引起或加剧溃疡，似乎作用不大。同样，尽管研究发现饮酒与幽门螺杆菌感染相关会增加危险，但似乎并不能独立增加危险。即使与幽门螺杆菌感染相结合，与主要危险因素相比，这种增加也是适度的。
·其他
消化性溃疡疾病的其他原因包括胃局部缺血，药物，代谢紊乱，巨细胞病毒（CMV），上腹部放射治疗，克罗恩病和血管炎。胃泌素瘤（Zollinger-Ellison综合征）或罕见的分泌胃泌素的肿瘤也引起多发且难以治愈的溃疡。目前尚不清楚吸烟是否会增加患消化性溃疡的风险。