维生素B12的吸收减少是主要的病理生理病因机制，可由几种因素之一所造成。维生素B12缺乏性贫血常用的代名词是恶性贫血，经典的恶性贫血指内因子分泌丧失导致B12缺乏所引起的。在盲曲(盲袢)综合征(因细菌利用维生素B12)或鱼绦虫感染时可能发生争夺可利用的维生素B12及内因子分裂现象。
回肠吸收部位先天性缺失，也可能由于炎症性局限性肠炎或手术切除而受到破坏。造成维生素B12吸收减少的较少见的原因有慢性胰腺炎，吸收障碍综合征，以及使用某些药物(例如口服钙螯合剂，氨基水杨酸，双胍)。维生素B12摄入不足(素食者)，以及很少见的原因是甲状腺功能亢进，维生素B12代谢增强。在老年人维生素B12缺乏十分常见的原因是上述任何机制以外的与食物结合B12的吸收不足。纯B12是可吸收的，而与食物结合的B12是难以使之释放和吸收的。
