一、发病原因  

1、门脉性肝纤维化和胆道增生(35%)：  

有广泛的门脉区纤维化，甚至类似肝硬化的表现，有明显的胆小管增生，6个月前黄疸消退，但肝，脾进行性肿大，变硬，以后有2例出现了门脉高压，但该类患者肝外胆管无异常。  

2、小胆管发育不良(25%)：  

肝结构正常，有轻微肝细胞损伤，门区仅轻微纤维化，但胆管数明显减少，胆汁淤积散布在肝小叶内，临床经过为进行性黄疸，伴有瘙痒和高胆固醇血症。  

3、肝细胞损伤(15%)：  

特点是肝细胞肿大，相对炎性细胞浸润轻，且多为单核细胞浸润，可伴或不伴有肝纤维化，可有淤胆，但门脉区无胆栓形成。

二、发病机制  

1、α1-AT的正常代谢  

α1-AT是由肝细胞分泌的糖蛋白，分子量为45000～56000万(52Kda)，α1-AT释放入血浆后构成α1-AT球蛋白的主要成分，正常人(PiMM型)血浆中α1-AT浓度为1.3mg/ml，不同Pi型个体浓度有所差异。  

α1-AT是人类血浆中最主要的一种蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitor，简称PI)，它能与多种丝氨酸蛋白酶结合形成复合体，包括弹性蛋白酶，胰蛋白酶，糜蛋白酶，凝血酶及细菌蛋白酶，其重要的作用在于抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶，弹性蛋白酶可作用于肺泡壁的弹性蛋白及其组织的结构蛋白而造成组织损害，因而α1-AT的主要生理功能是保护下呼吸道及其他组织免受弹性蛋白酶的损伤。  

2、遗传学  

α1-AT的含量是由1组常染色体等位基因的不同类型所决定的，其基因座命名为Pi，用区带电泳技术方法发现人群血清中有70余种泳动速度不同的α1-AT带，等位基因按电泳迁移速度的快慢用英文字母排列如下：B，E，F，G，I，L，M，N，P，O，R，S，V，W，X，Z，经国际会议命名PiM，PiS，Piz等α1-AT的变异型和亚型，组成1个蛋白酶抑制物遗传表型系统，在遗传过程中，由两个M型等位基因组成的纯合子PiMM为正常的表现型，PiMM是最常见的正常功能基因型，PiZZ是α1-AT严重缺失的等位基因，纯合子为ZZ，血清中α1-AT含量是正常人的15%～20%，这种人常发生阻塞性肺气肿及幼年型肝硬化，PiS等位基因的纯合子SS个体血清中α1-AT含量缺乏的占正常人的60%，这种人亦有患肺气肿的倾向;此外其他表现型如MZ，SZ等杂合子也有α1-AT缺乏，其中有人发生肺气肿和肝硬化，目前认为PiZZ型主要见于高加索人群，PiSZ，PiSS等型主要见于南欧人群，我国研究测定未发现PiZZ型，仅有少数杂合子表现型，故认为遗传性α1-AT缺乏所致肺气肿在我国人中不像欧洲人那样重要，杂合子表现型的临床意义有待进一步研究。  

3、病理生理机制  

正常情况下体内蛋白酶与抗蛋白酶呈平衡状态，α1-AT缺乏症中弹性蛋白酶和抗蛋白酶失衡，蛋白酶的活性超过蛋白酶抑制过程时，弹性蛋白酶对肺泡结构造成持续损伤，肺组织销蚀，肺泡间隔破坏，气腔持久性扩大，临床上表现为肺气肿特征，由于肺泡壁的消失，小气道在呼气时失去支架而陷闭，引起肺功能的损害，这主要是损伤了肺泡结缔组织中的弹力纤维而致肺气肿。  

α1-AT缺乏症是由于肝细胞中合成的α1-AT不能分泌到血浆，而贮积形成包涵体，引起不分泌的原因与Z型蛋白酶聚集有关，其中某些人有发生肝硬化的风险，通过对肝细胞中包涵体分析发现碳水化合物的结构不正常，缺少末端N-乙酰唾液酸残基，而含有多个甘露糖的核心，是一个加工不完全的糖蛋白。