根据本病的临床上有蜡样光泽的圆形或半球形丘疹,中央脐凹状,可挤出干酪样物与组织病理具有特征样,易于诊断。生殖器部位损害有性活跃年青者,应检查有地性病。较大皮损应与基底细胞癌,角化棘皮瘤鉴别。
由于隐球菌病,组织胞浆菌病或马尔尼菲青霉感染引起的皮肤病变也可能类似于软疣病变。