反应性关节炎与第六对染色体上的HLA-B27（人类白血球组织抗原B27型）基因有关，且出现著骨点炎是基本病理变化并由前驱感染诱发。美国最常见的前驱感染是生殖道的砂眼衣原体（Chlamydia trachomatis）感染。全球范围内，其它已知会引起反应性关节炎的其他细菌感染中，最常见的包括解脲尿浆菌（Ureaplasma urealyticum）、沙门氏菌属、志贺氏菌属、耶尔辛氏菌属和弯曲菌属。

食物中毒或消化道感染爆发后，也可能造成后续的反应性关节炎（上述细菌的最后四个菌属都是肠道菌）。腹泻后引起反应性关节炎最常见的病原是志贺氏菌（Shigella）。尿道炎后引起反应性关节炎的最常见病原是沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）。尿浆菌（Ureaplasma）和霉浆菌（mycoplasma）引起的反应性关节炎较罕见。有一些间接证据显示其它病原体可能也会诱发疾病，但细节尚不清楚。

反应性关节炎通常在已知感染后1-3周左右发生。感染病原体与宿主免疫反应间的相互作用机制尚不清楚。关节液病原体（感染）培养为阴性，代表关节内没有活的病原体存在，因此反应性关节炎的病因有两个可能推论：细菌抗原与关节内组织，可能因组成或结构相近而产生交叉反应，引请后续的自身免疫反应；或是细菌的抗原以某种方式沉积在关节中，免疫系统针对细菌抗原产生后续的免疫反应。