目前病因不明。过去认为本病是结核病之一，但证据不足。还有提出其他不典型分支杆菌是病因。其他如病毒感染及遗传因素的影响，但未能得到证实。

近年来认为本病与免疫反应有关。特别是T细胞介导的免疫反应起着重要的作用。在某些致病抗原的刺激下，激活了病变部位的T细胞和巨噬细胞。被激活的T细胞释放大量的单核细胞趋化因子和巨噬细胞游走抑制因子，使单核细胞发生聚集;激活的巨噬细胞释放白细胞介素-1，使T细胞分裂增生，因则早期病变以T细胞单核细胞、巨噬细胞浸润为主要细胞。随着疾病的发展，上皮样细胞大量产生，形成典型的结节性肉芽肿。疾病后期，纤维母细胞增生，最后出现广泛的纤维化。

结节一般发生在真皮内或皮下组织。主要变化是上皮样细胞浸润。上皮样细胞聚集成群，内含少数的巨细胞或没有巨细胞，周围有少数淋巴细胞，但不发生干酪样坏死。细胞群中央偶然发生纤维素样坏死。上皮样细胞群的四周结缔组织增生，嗜银染色则可见网状纤维围绕并穿过上皮样细胞群。细胞群内可见小血管。在这些损害中可见巨细胞，偶见绍曼小体或星状小体。绍曼小体为卵圆形或圆形，并有钙化。由于含钙，因此染色深蓝色。星状小体用磷钨酸苏木素染色，中心为褐红色，星芒为蓝色，此二小体，在其他肉芽肿如结核、麻风中也可见到，并非结节病所特有。当结节病肉芽肿消退时，上皮样细胞逐渐消失，而导致纤维化形成。