病因尚不清楚，有报道从患儿的大便检测到轮状病毒、脊髓灰质炎病毒、埃可病毒，从痰液和咽喉分泌物中检出鼻病毒、副流感病毒，但目前无法明确分离到的病原菌就是致病菌。发病机制方面，现认为HSES患儿发病前存在明显引起高热的因素，如包被过多。高热可能是关键触发因素，导致肠道血流下降，损害肠黏膜屏障，使肠内毒素进入肝循环。此外患儿肠道淋巴细胞数量明显减少，加上严重肝损害，失去了肠道免疫保护和肝的解毒作用，大量内毒素得以移位进入体循环，发生全身炎症反应，产生大量炎症介质，可破坏血脑屏障，引起脑水肿，产生脑病。同时患儿可能有遗传性或获得性#z1-抗胰蛋白酶降低，微小感染和炎症即能使白细胞和组织释放的蛋白酶进入血循环，引起失控的凝血反应，激活补体和激肽，从而参与机体损伤。