在大多数情况下，无法找到导致CML的明显原因。

危险因素

CML在男性中比女性更普遍（男女之比为1.4：1），在中位年龄为65岁的老年人中更常见。由于广岛和长崎核轰炸幸存者的CML发病率高50倍，因此暴露于电离辐射似乎是一个危险因素。这些个体的CML发生率似乎在接触后约10年达到峰值。

病理生理

慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病归因于一类显著的基因异变，此类染色体易位称之为费城染色体。1960年，两位美国费城的科学家：宾夕法尼亚大学教授彼得·诺维尔和Fox Chase癌症中心（英语：Fox Chase Cancer Center）的大卫·亨格福德（David Hungerford）首次发现此类染色体变异。

在这个染色体易位过程中，两个染色体（9号染色体与22号染色体）发生易位，此导致在22号染色体的BCR基因与9号染色体的ABL基因相融合。而这种异常“融合”基因产生了一个重达p210或p180的蛋白质（p为计量细胞内蛋白的质量单位，相当于KDa）。因为ABL基因通常运送一种结构域，增加磷酸盐族群到酪氨酸残基（一种酪氨酸激酶），而Bcr-abl融合基因产物也是一种酪氨酸激酶。

而BCR-ABL融合蛋白又与白细胞介素-3受体亚基（英语：interleukin 3beta(c) receptor）相互作用。BCR-ABL保持持续活动状态并不需要其他细胞信息蛋白的激活。此外，BCR-ABL更释放了大量控制细胞循环的蛋白，并加速细胞分裂。更有甚之，BCR-ABL蛋白抑制了DNA修复，引发基因组的不稳定性，并使细胞更易产生遗传变异。 BCR-ABL蛋白活动机制，是慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的病理学意义上的原因。基于对BCR-ABL蛋白以及酪氨酸残基的研究，靶向治疗（首先被采用的是伊马替尼）则着重于特别地抑制BCR-ABL蛋白的活动。在治疗慢性粒细胞性白血病中，这种酪氨酸残基抑制剂可以发挥很大的缓解作用，并证实BCR-ABL蛋白反应是慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的核心原因。