1、风湿病：该病有发热，环形红斑，关节炎及心脏受累等，可依据血清溶血性链球菌抗体，包括抗链球菌溶血素“O”，抗链激酶，抗透明质酸酶及抗M蛋白抗体等增高，C反应蛋白阳性及病原学检查等有助鉴别。  

2、类风湿关节炎：该病为慢性自身免疫性疾病，有对称性多关节炎，从小关节开始，以后累及大关节，血清中类风湿因子及抗类风湿协同抗原抗体(抗RANA抗体)阳性，关节腔穿刺液找到类风湿细胞(regocyte)及X线检查等，一般可以鉴别。  

3、鼠咬热：该病由小螺菌及念珠状链杆菌所致，有发热，皮疹，游走性关节痛，心肌炎及中枢神经系统症状等易与莱姆病混淆，可根据典型的ECM，血清学及病原学检查等进行鉴别。  

4、恙虫病：恙螨幼虫叮咬处之皮肤焦痂和溃疡的特点，斑丘疹和淋巴结肿大与EM不同，血清外-斐反应(OXk)及间接免疫荧光测定特异抗体有助诊断。  

5、梅毒：两者均有皮肤，心脏，神经和关节病变，以及由于疏螺旋体属和梅毒密螺旋体属之间有共同抗原性，梅毒患者亦可出现抗莱姆病螺旋体的交叉反应性抗体，然而，梅毒血甭试验阴性结果有助于莱姆病和梅毒的区别。  

其他尚需与病毒性脑炎，神经炎及真菌感染的皮肤病相鉴别。