发病原因

细胞的癌变与DNA及表观遗传等遗传信息的突变有关，这些变化会影响细胞的正常功能，包括细胞增殖、程序性细胞死亡（细胞凋亡）和DNA修复。损伤累积的越多，癌症发生的风险就越高。

吸烟

吸烟是目前为止导致肺癌的主要原因。香烟烟雾中含有至少73种已知的致癌物质（list of cigarette smoke carcinogens），包括苯并芘、NNK（NNK）、1,3-丁二烯，以及钋-210等放射性物质。以发展中国家在2000年的资料来看，患肺癌死亡的男性中90%是吸烟所致（女性为70%）。吸烟导致的肺癌患者占了肺癌病人的85%。

被动吸烟（吸二手烟，意为吸入其他吸烟者产生的烟草烟雾）也是导致不吸烟的人患上肺癌的原因。美国 、欧洲，和英国的研究都表明被动吸烟者患肺癌风险在显著增加。和吸烟者共同生活的人患病风险增加20-30%，而工作环境中有二手烟的人其患病风险增加16-19%。而研究亦显示侧流烟（sidestream smoke）比直接吸烟更危险。美国每年有大约3,400人死于被动吸烟造成的肺癌。

大麻和烟草烟雾中含有许多相同致癌物，但抽大麻对患肺癌风险的影响还不清楚。2013年的一篇回顾性文章并未发现轻度到中度吸食大麻会使患肺癌风险增加。而2014年的回顾性文章则发现吸食大麻会使肺癌风险增加一倍。

氡气

氡是一种无色无味的气体，由地壳中存在的铀的衰变产物镭裂变后生成。这些放射衰变产物会使遗传物质电离，进而导致基因产生某些致癌突变。氡气是美国肺癌的第二常见的暴露因子。每年导致约21,000人死亡。氡气浓度每立方米升高100贝可（100 Bq/m³），其致癌风险就会增加8-16%。 氡气含量随区域和下层土壤、岩石的成分变化而不同。美国每15个家庭中就有大约一个的氡气水平超过了建议量每升4皮居里（4 pCi/l）。“密闭”、“通风不足”、“一楼的地板有裂缝，使得土壤中的氡逸散到室内”的建筑，将有较高浓度的氡。

石棉

石棉可导致多种肺病，包括肺癌。石棉者和吸烟会产生协同作用，大幅增加罹患肺癌的机会。吸烟者工作环境中有石棉时，其患肺癌风险较一般人高了45倍。石棉也可导致胸膜癌变，称为间皮瘤（和肺癌不同）。

空气污染物

户外空气污染物会增加罹患肺癌的风险，特别是燃烧化石燃料产生的废气。悬浮细颗粒（PM2.5）和硫酸盐气溶胶（Stratospheric sulfur aerosols）也会稍微提升风险，此类污染物常来自于汽车排放的废气。二氧化氮浓度每增加10 ppb，人患肺癌风险就上升14%。据估计，1-2%的肺癌由户外空气污染所致。

初步证据支持室内空气污染会使患肺癌风险增加，包括做饭和取暖时燃烧木材、木炭、粪便或作物残茬。暴露于室内煤烟的女性，罹患肺癌风险会提升大概一倍，许多生物质燃烧后的副产品是已知或可疑的致癌物。这一风险影响全球大约24亿人，据信约有1.5%的肺癌死亡病例是由此导致。

遗传因素

约8%肺癌由遗传因素所致。若亲属中有肺癌患者时患病风险会增加一倍， 本疾病可能由多基因（polygenic disorder）共同调控。目前已知5、6和15号染色体上的基因多态性会影响患肺癌的风险。

其他原因

许多其它物质、职业及所处环境都与肺癌有关联。国际癌症研究机构（IARC）声称有“充足证据证明”以下物质是肺部的致癌物：

·某些金属（铝制品、镉及其化合物、铬(VI)化合物、铍及其化合物、钢铁、镍化合物、砷及无机砷化合物、地下赤铁矿）

·一些燃烧产物（不完全燃烧产物、煤（家庭烧煤所致室内排放物）、煤的气化物、煤-焦油沥青、焦炭生产所排放物质、煤烟、柴油机排放气体）

·电离辐射（X射线、伽马射线、钚）

·一些有害气体（甲醚（工业级）、双氯甲醚（氯甲基）、硫芥、MOPP（Mustargen Oncovin Procarbazine Prednisone）、油画释放的气体）

·橡胶制品和结晶矽尘

·硬皮症患者罹患肺癌风险稍高。

发病机制

和许多其它癌症类似，肺癌也始于原癌基因的激活或抑癌基因的灭活。而致癌物正是诱发这些变的因素。K-ras（Ras (protein)）原癌基因的突变导致10-30%的肺腺癌。大概4%的非小细胞肺癌与一个EML4-ALK（EML4-ALK）酪氨酸激酶融合基因有关。表观遗传学的变化——如DNA甲基化，组织蛋白尾部修饰或小核糖核酸（微RNA）调控的改变可能会导致抑癌基因的灭活。

表皮细胞生长因子受体（EGFR）调控细胞增殖、凋亡、血管生成和肿瘤侵袭。EGFR基因的突变和增幅是非小细胞癌常见的致病机转，因此EGFR抑制剂可以用于某些肺癌的治疗。其它经常发生突变或扩增的基因有c-MET（c-MET）、NKX2-1（NKX2-1）、LKB1（LKB1）、PIK3CA（PIK3CA）和BRAF（BRAF）。

其细胞株系起源机制尚不完全清楚。机理可能涉及干细胞的异常活化。在气道近端，表达角蛋白5（keratin 5）的干细胞最易发生癌变，导致肺鳞状细胞癌。在气道中段，支气管无纤毛分泌细胞（club cell）（club cell）和神经上皮细胞等会表达子宫球蛋白（uteroglobin）的细胞具干细胞性质。小细胞肺癌可能来源于这些细胞系，或神经分泌细胞，也可能会表达CD44。

肺癌细胞在原发时大多为上皮细胞型，但该型细胞并不利远端转移，必须要转变为间质细胞型才可以进行远端转移，该现象称为上皮间质转化（Mesenchymal–epithelial transition）。涉及转化的蛋白包含Akt/GSK3Beta（GSK3B）、MEK-ERK（MEK-ERK）、Fas（Fas receptor）和Par6等。

COPD和肺纤维化（α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin）缺乏）可能增加肺癌易感性；此外，吸烟者补充β-胡萝卜素也会增加患肺癌的危险性。空气污染和雪茄烟雾中含有致癌物质，这些致癌物质可能存在一定的致癌风险，但尚未显示可引起肺癌。患者若有其他的肺部疾病（如肺结核）所致瘢痕，那么他们的患癌风险也将增加。

呼吸道上皮细胞需长时间暴露于促癌物质下并逐渐积累多种基因突变才能成为肿瘤。刺激细胞生长（K-ras, MYC）的基因突变逐渐导致生长因子受体（EGFR，HER2/neu）信号异常，抑制凋亡（BCL-2），引起异常细胞增殖。此外，肿瘤抑制基因的突变（p53、APC）亦可导致癌症。