大多数白血病的病因尚不清楚。不同的白血病可能有不同的原因。

像其他癌症一样，白血病是由DNA突变引起的。某些突变可通过激活癌基因或使肿瘤抑制基因失活而触发白血病，从而破坏细胞死亡，分化或分裂的调控。这些突变可能是自发发生的，也可能是由于暴露于辐射或致癌物质而导致的。

在成年人中，已知的原因是自然的和人工的电离辐射，一些病毒，例如人T淋巴病毒，以及一些化学药品，特别是苯和烷基化化疗药物。使用烟草与在开发的风险少量增加相关联的急性髓细胞白血病的成年人。队列研究和病例对照研究将接触某些石化剂和染发剂联系起来导致某种形式的白血病的发展。饮食效果很有限或没有效果，尽管多吃蔬菜可能只会带来很小的保护作用。

病毒

病毒也与某些形式的白血病有关。例如，人类T淋巴病毒（HTLV-1）引起成人T细胞白血病。

母婴传播

据报道有几例母婴传播病例（婴儿由于母亲在怀孕期间患了白血病而得了白血病）。由母亲使用生育药诱导排卵的孩子在童年时期患白血病的可能性是其他孩子的两倍以上。

辐射

核反应堆事故中大量的Sr-90排放物增加了动物患骨癌和白血病的风险，据推测在人体内会这样做。

遗传条件

有些人对白血病有遗传倾向。家庭历史和孪生研究证明了这种倾向。受影响的人可能有一个或多个共同的基因。在某些情况下，家庭倾向于患上与其他成员相同的白血病。在其他家庭中，受影响的人可能会患上不同形式的白血病或相关的血液癌。

除了这些遗传问题外，患有染色体异常或某些其他遗传病的人患白血病的风险也更大。例如，唐氏综合症患者罹患各种形式的急性白血病（尤其是急性髓细胞性白血病）的风险显着增加，而范科尼贫血是发展为急性髓细胞性白血病的危险因素。SPRED1基因的突变与儿童白血病的易感性有关。

慢性粒细胞白血病与称为费城易位的基因异常有关;95％的CML患者携带费城突变，尽管这并非CML所独有，而且可以在其他类型的白血病患者中观察到。

非电离辐射

非电离辐射是否引起白血病已有数十年的研究。在国际癌症研究机构专家工作组进行了静态和所有数据的详细审查极低频电磁能量，这与发电，输电和使用电力的自然和关联发生。他们得出的结论是，仅有有限的证据表明高水平的ELF磁场（而非电场）可能会导致一些儿童白血病。没有证据表明成人与白血病或其他形式的恶性肿瘤有关。由于暴露于这种水平的ELF相对少见，因此世界卫生组织得出结论，如果ELF暴露后来被证明是病因，则每年全世界仅占100至2400例，占儿童总发病率的0.2至4.9％当年的白血病（约占所有白血病的0.03％至0.9％）。

化学因素

苯的致白血病作用比较肯定。苯致急性白血病以急性粒细胞白血病和红白血病为主。烷化剂和细胞毒药物可致继发性白血病也较肯定，多数继发性白血病是发生在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后发生，乳腺癌、卵巢癌和肺癌化疗后也易发生继发性白血病。