Rogaratinib治疗FGFR mRNA高表达的晚期肺鳞癌的疗效及安全性

FGFR通路在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用，可促进肿瘤细胞的增殖、生长、转移及血管生成。酪氨酸激酶家族相较于EGFR等其他通路具有更强的异质性。FGFR的基因异常包括了非常常见的FGFR3、R248C等点突变，约20%的膀胱癌患者会发生这一突变；另有14%的肝外胆管细胞癌可发生FGFR2/3的融合突变。

除此以外，FGFR基因融合在其他实体瘤中较少出现。在肺鳞癌患者中，21%的患者携带FGFR的扩增，相应FGFR的mRNA表达会提高，且可能作为FGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测标志物。Rogaratinib是一款针对FGFR1-4的新型高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂。既往研究发现，FGFR的mRNA高表达可作为疗效预测模型，且与FGFR的类型无关。研究发现，FGFR的mRNA阳性的15例实体瘤患者，接受Rogaratinib治疗后的客观缓解率达到66.7%，其中包括1例非鳞癌患者。但近期发表的一项小样本探索性研究却发现，Rogaratinib治疗mRNA高表达的肺鳞癌患者无效。

研究纳入FGFR1-3的mRNA高表达的鳞癌患者，既往接受过系统化疗后进展，给予Rogaratinib 600 mg，口服，每日两次的治疗。本研究主要终点为6个月的PFS率。研究采用Simon两阶段设计，PFS率＜15%为无效，＞38%则认为有效；I类错误和把握度分别设定为5%和80%。一阶段和第二阶段分别需要入组10例和13例患者。如果在一阶段6个月无进展的患者小于1例，则研究提前终止。

该研究中，共计49例患者接受筛查，20例患者阳性，15例患者入组，FGFR1/2/3的mRNA高表达的患者分别有1例、6例和12例患者。前10例患者入组后，仅1例患者达到了6个月时疾病仍然未进展，研究被提前终止。15例患者6个月的PFS率为6.7%，中位PFS仅为1.6个月，中位OS仅为3.5个月。从安全性看，全组3度及以上治疗相关不良反应为33%，无治疗相关的死亡事件出现，1例患者因治疗相关的不良反应而导致治疗终止，另有60%的患者因不良反应而导致剂量下调，另有60%的患者出现严重不良反应。

因此，尽管临床前研究显示了Rogaratinib在FGFR的mRNA高表达患者中的抗肿瘤活性，但在人体中未能出现这一结果，这部分患者的治疗仍然存在有挑战。